MARMADUKE, en velkjent tegneseriehund i 600 aviser i over 20 land, tar nå spranget fra tegneserie-berømmelse til stjernestatus på filmlerretet.

Familien Winslow flytter fra en liten by til California og tar med seg Marmaduke, en elskelig, men klønete Grand Danois, og stebroren katten Carlos. I California møter Marmaduke utfordringer med å finne sin plass blant nye firbente venner og får kjenne på romantiske følelser når han møter Jezebel en nydelig langhåret Collie?. Det er ikke alltid så lett å være en kjempestor tenåringshund?